Nature:C-H активировать новый прогресс!

Первый автор:Кен Чен
Информационный бюллетень Автор:Ян Сюй (Сюй Ян)
Почтовый адрес: Пекинский университет
Ссылка на статью: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06347-3


 

Контекст исследования

1.FG существенно влияют на свойства и функции органических молекул, так что превращение введения, удаления или взаимного преобразования FG имеет большое значение в органической химии и смежных областях. В дополнение к обычным реакциям взаимного превращения FG, которые в основном изменяют разнообразие FG, новые преобразования, такие как C-H функционализация и миграционная функционализация, были направлены на введение FG в удаленных C-H.

2.Но в сетях, которые химически связаны и отключены, класс уникальныхФГ-манипуляционное превращение все еще редко исследуется, то есть непосредственно перемещает FG в неактивированный и даже традиционно недоступный сайт C-H без внесения каких-либо сопутствующих изменений в молекулу (рис. Этот тип прямой реакции транслокации FG контрастирует и/или комплементарна описанному выше типу реакции, демонстрируя свойства молекулярного редактирования и 100% идеальную атомную экономию. Кроме того, возможно также исследовать сложные C-H химические пространства.

3.На сегодняшний день, помимо внутрицепной изомеризации олефинов и алкинов, этот тип прямогоРеакция транслокации FG была почти без прецедентов. Примеры дисперсии могут быть найдены в биокатализе с использованием субстратно-специфических ферментов, «танцующих» ароматических сложных эфиров, катализируемых Pd арильным промежуточным соединением, или других, но все они имеют ограниченную универсальность.

4.Введение, удаление или манипулирование функциональными группамиХимическое превращение (FG) широко распространено в синтетической химии. В отличие от традиционной реакции взаимного преобразования FG, в которой одна функциональная группа обменивается на другую, гораздо менее изучен только один вид трансформации, который меняет положение FG.

Рисунок1 Прямая транслокация функциональных групп в неактивированный C-H сайт

Содержание исследования

1.Эта статья с помощью фотокаталитического, обратимогоC-H отбора проб авторы сообщают о реакции транслокации FG цианогруппы (CN) в обычных нитрилах, которая обеспечивает прямой обмен местами между CN и неактивированными C-H связями. Эта реакция показывает высокую точность транслокации 1,4-CN, которая обычно является противоположностью селективности сайтов, присущей традиционной функционализации CH.

2.В этой статье также сообщается о прямом кросс-кольце системы кровообращенияCN транслокация обеспечивает доступ к ценным структурам, которые не являются тривиальными для получения другими методами. Используя синтетическую универсальность CN и ключевые этапы транслокации CN, авторы демонстрируют краткий синтез биоактивных молекулярных строительных модулей.

3.Кроме того,Сочетание C-H цианирования и CN-транслокации позволяет получить нетрадиционные производные C-H. В целом, сообщенная реакция представляет собой способ достижения реакции превращения сайта с селективной селективностью C-H без стадии расщепления сайта.

Графический анализ

Что касается дизайна реакции, автор сначала предполагает, что иCN для внутримолекулярного присоединения радикалов, а затем β-разрыва образующихся иминорадикалов можно использовать для миграции CN (рис. 2a, стадии B и C). Поскольку каталитический «цикл» почти замкнут, необходимо решить ключевые проблемы, связанные с селективностью сайта. Сложно выполнять сайт-селективный HAA между подобными и неактивированными C-H ключами. Тем не менее, авторы предполагают, что можно лучше контролировать селективность общего сайта реакции транслокации, приняв обратимую стратегию C-H выборки. Эта стратегия будет включать обратимый и неспецифический расщепление ряда сходных C-H связей с последующим избирательным функционализированием C-H сайтов, предпочитаемых на последующих этапах (рис. 2b). Здесь это потребует создания чистой обратимости на менее селективных этапах HAT (то есть на этапах A и E) между различными C-H участками путем совместного катализа HAA/HAD и объединения этой обратимости с более чувствительными к битам ступенями присоединения радикалов, чтобы различать образовавшиеся углеродные радикалы (стадия B). Кроме того, свободные радикалы стабильные заместители в CN α-положении важны для облегчения транслокации. Реверсивная стратегия C-H выборки предлагает нетрадиционную парадигму, в которой могут быть реализованы C-H реакции превращения, селективные по участкам, без C-H стадии расщепления по участкам, что обеспечивает потенциально полезную основу для функционализации C-H связей, содержащих несколько типов более разнообразных субстратов. Тем не менее, 2-метил-2-пентилонитрил (1) был выбран в качестве модельного субстрата для проверки гипотезы авторов (рис.

Рисунок2 Проектирование и оптимизация реакции транслокационных реакций CN

Далее проверьте субстратный диапазон (рис.3). Во-первых, высокая региональная селективность, подтвержденная авторами, является универсальной (> 20:1 во всех случаях) и не зависит от длины алкильной группы (например, в 13, 15, 17 и 19). Для примера, даже для содержащего 8 подобных-CH₂-Опорный субстрат 19, исключительный селективность C4 также остается неизменной, хотя наблюдаются более низкие конверсии. В некоторых случаях было обнаружено, что верность 1,4-транслокации превосходит типичные предпочтения сайтов в традиционной функционализации C-H на основе HAT. Примечательные примеры включают субстраты 96 29(1 ° C-H более 2 °),31 (заблокированные 2 ° C-H более 3^O), 33(2 °C-H выше C-H эфира α) и 35(2 °C-H выше бензила). Разнообразие малонитрила может быть преобразовано в ценные 1,4-динитрилы с различными режимами функционализации (например, 22 и 97). "Мононитриловые субстраты совместимы в слегка модифицированных условиях при условии, что они обладают свободнорадикально-стабильными α-заместителями, такими как α-цианоэфиры (37), кетоны (51), ароматические углеводороды (39-41, 53) и гетероароматические углеводороды (47). Были также протестированы α-цианированные диэфиры (55) и аминоэфиры (49, 101-104), что привело к созданию новых производных с точным введением удаленных групп CN. Транслокация CNs в третичный (99), вторичный или даже неактивированный первый (30) C-H сайт возможна. Функциональные группы, включая алкилхлорид (11), арилбромид (26) и борат (10), третичный спирт (12), фосфонат (50), тиофен (108) и кетон (52), являются приемлемыми. В соответствии с гипотезой механизма, диастереоселективность большинства линейных субстратов ниже 2:1 из-за неконтролируемых этапов формирования C-H. Однако продукты, определяемые на стадии свободнорадикального присоединения с их диастереомерным соотношением, могут проявлять высокую диастереоселективность. Стоит отметить, что почти во всех исследованных нитрилах, будь то 1-электронным процессом или 2-электронным процессом, CN-группа была перемещена в положение, которое, по сути, не является самым доступным сайтом C-H, будь то 1 или 2-электронным процессом, подчеркивается потенциал этого подхода с точки зрения доступа к трудноуправляемым данным ключа C(sp3 )-H. Наконец, 100 C-H связей, содержащих аллильные группы, являются несовместимыми, что приводит к созданию сложных реакционных смесей.

Рисунок3 Диапазон субстрата для линейного нитрила

Далее авторы проверили прямой крестCN транслокация, в которой участвуют мостовые (и, как правило, деформационные) бициклические промежуточные соединения (фиг. 4). Добавление углеродных радикалов к CN с образованием таких промежуточных соединений может быть кинетически сложным. Способность фотокаталитических систем CN-транслокации образовывать (регенерировать) необходимые углеродные радикалы из C-H связей сводит на нет риск преждевременного гашения углеродных радикалов по сравнению с классическими схемами генерации свободных радикалов с использованием галогенидов или олефинов. Действительно, транслокация CN по кольцу происходит плавно в разных структурах. Было установлено, что подходящими являются различные шестичленные кольца (67, 70), семичленные кольца (58, 61, 64, 76) и восьмичленные кольца (73), в которых CN помещается на кольцевой скелет или боковую цепь. Во всех случаях наблюдалась превосходная селективность 1,4-транслокации, и была получена дополнительная селективность 17:1 γ-с использованием α-цианоциклогенона 64, содержащего два потенциальных пункта назначения транслокации 1,4-транслокации. Следует отметить, что синтез всех циклических нитриловых субстратов с использованием синтетической многофункциональности CN осуществляется химическими веществами в виде сырья в течение 1-2 стадий. Это в сочетании с методом CN-транслокации обеспечивает прямой путь к построению нескольких мультизамещенных углеродных колец, которые не являются простыми в построении. Например, ранее трудоемкий синтез той же модели функционализации, что и в 80, теперь может быть выполнен с помощью краткой двухэтапной последовательности 1-бензоциклического кетона (78). В другом примере битовая и диастереоселективная CN транслокация 82 позволяют точно вводить CN в скелет из девяти C-H связей, что в других случаях трудно реализовать, и обеспечивают новый тип строительных модулей (83) с уникальными функциями в трехмерных свойствах.

Рисунок4 Прямая транслокация CN

Авторы также провели другие исследования, чтобы показать потенциальную полезность метода (рис.5). Сначала была продемонстрирована стратегия «C-H транслокации цианирования-CN» с использованием селективного агониста RARβ2 (AC 55649) и γ-алкилированного тетрагидропирана (87) в качестве субстрата. Точное получение новых производных цианирования в нетрадиционных сайтах C-H было достигнуто путем введения сначала CN в легко функционализируемый сайт C-H, а затем селективной CN-транслокации (рис. Во-вторых, этот способ может быть использован для более поздних модификаций некоторых сложных каркасов, таких как производные стероидов (91), пептидов (92) и биологически активных молекул (90) (фиг.5b). Не требуется ни многофункционализированного партнера конъюгации, ни трудоемкого пути, и продукт может быть далее диверсифицирован в простые трансформирующие производные амида (112), кетона (114), альдегида (115), защищенного амина (113) и 137 диаминопиримидина (116)CN.

Рисунок5 Применение прямой реакции транслокации CN
 

Кроме того,Синтетическая универсальность CN и реакция транслокации CN могут быть объединены для ускорения синтеза ценных строительных блоков. Например, в качестве ключевого промежуточного соединения ингибитора HBV, сложный диэфир 120 предварительно получают через 7 стадий; здесь, всего за 3 стадии, получают 120-ступенчатую стадию из 2-метилцианоцианацетата, используя нуклеофильные замещения, способствующие CN, CN-транслокации и превращение CN в кетоэфиры. Синтез предшественника рецептора эстрогена-бета-агониста также осуществляется с помощью CN-транслокации, что вновь обеспечивает упрощенную альтернативу 7-ступенчатой литературной процедуре. Лаборатория автора изучает другие реакции транслокации FG и использует стратегию обратимого отбора проб C-H для дальнейших исследований.