Science: Палладий катализирует селективный синтез BCB!

Контекст исследования

B-enzocyclobutenes(BCBs) представляет собой важный классЖесткое четырехчленное углеродное кольцо, Присутствующий в натуральных продуктах, в материаловедении и механизации показал большой потенциал в качестве терапевтического молекулярного каркаса, многофункционального синтетического и функционального мотива. На основеЖесткая и трехмерная лекарственная группа BCB привела к открытию ивабрадина, препарата, одобренного FDA для лечения сердечной недостаточности и боли в груди, связанной с сердцем. Кроме того, аналоги BCB с психоактивными 2C-B обладают лучшим сродством к рецептору по сравнению с конформационно гибкими исходными соединениями и аналогами бензопентана.

Ключевые вопросы

ОднакоСинтез BCBs остается следующим вопросом:

1. Региональная селективность реакции циклоприсоединения для контроля синтеза BCBs еще не достигнутаВ настоящее время олефины и бензилены[2 2] Реакция циклоприсоединения является одним из наиболее распространенных синтетических маршрутов BCB. Однако контроль региональной селективности этой реакции циклоприсоединения является нерешенной проблемой.

2. Срочно необходимо разработать селективный подход к приготовлению различных жестких углеродных колецСуществующиеСинтетические методы BCB имеют ограничения с точки зрения объема и эффективности, и использование этих реакций для синтеза гетероциклического BCB, имеющего фармацевтическую ценность, является сложным и требует поиска альтернативных, более селективных путей получения обогащенного C(sp.³), Свойства различных жестких углеродных колец.

Новые идеи

Ввиду этого,Институт Скриппса Ю. ЦзиньцюаньИ др.Сообщалось о двойном двух соседних метиленовых звеньях в одной карбоновой кислоте, катализируемой палладиемC-H активация под действием бисентамид-пиридонового лиганда,Проход предполагает толькоРеакция циклоприсоединения в форме s-связи (две C-H связи и две арилгалогеногалогеновые связи) [2 2] для достижения регионального контролируемого синтеза BCBs, Широкий спектр циклических и нециклических жирных кислот и дигалогенированных гетероциклических ароматических углеводородов совместимы, что приводит к множеству функционализированныхBCBs и гетерозиготные BCBs, присутствующие в фармацевтических молекулах и биологически активных природных продуктах.
         

Технические решения:

1. Уточнить развитие реакцииПолучилВ-/Γ-Вдохновленный дейтерированием, авторы исследовали разработку последовательного процесса двойного C-H сочетания с оро-дигалогенированными ароматическими углеводородами для построения каркаса BCB, экспериментально подтвердили осуществимость реакции и повысили эффективность разделения.

2. Оценка диапазона кольцевых кислотных субстратовАвтор оценил[2] Диапазон субстрата реакции циклизации, который показывает, что различные циклические жирные кислоты могут обеспечивать цис-продукты BCB в качестве одного продукта, а более крупные циклические жирные кислоты производят транс-продукты BCB в качестве основного изомера.

3. Оценил диапазон ациклических кислотных субстратовАвтор находит шестичленный хелатирующий амид-Пиридинон-лиганд является наиболее эффективным лигандом линейного субстрата, обеспечивает широкий спектр транс-БКБ, а также демонстрирует синтетическую переработку ряда бензоцикломасляной кислоты.

4. Изучение области дигалогенированных ароматических субстратовАвторы доказали, что заместители в различных положениях совместимы с каталитической системой, а галогены, такие как фтор, хлор и бром, совместимы и могут обеспечить желаемый выход с хорошимКББ 。

5. Изучены применимость и механизм гетероароматических углеводородов и сложных молекулАвторы обнаружили, что гетероциклические соединения, такие как пиррол, тиофен и фуран, хорошо переносятся, дваПоследовательная активация C-H связей и двух арилгалогенидных связей имеет неожиданную исключительную региональную селективность.

Технические преимущества:

1. Успешно реализован Pd-катализируемый синтез BCB, и реализован специальный региональный контрольАвтор через амидРеакция циклизации жирных кислот и дигалогенированных ароматических углеводородов, реализованных пиридинонным лигандом, успешно достигла Pd-катализируемого синтеза BCB, при этом специфический региональный контроль достигается за счет разности между арилидом и бромом.

2. Разработан простой, эффективный и универсальный метод синтеза BCBsНепосредственное использование богатых и структурно разнообразных нециклических кислот и циклических кислот в качестве субстратов без предварительной функциональности значительно расширяет доступ к различнымПути BCB, включая гетероциклические BCB-стенты.
 

Технические детали

Развитие реакцииМетилен в пара-дикарбоновых кислотПри изучении механизма реакции внутренней этерификации в C-H наблюдались 7-этокси-7-оксогептановая кислотаВ,Γ-C-H дейтеризации. Это наблюдение побудило авторов изучить возможность разработки последовательного процесса двойного C-H связывания с оро-дигалогенированными ароматическими углеводородами для построения каркасов BCB. Использование1а(1-пропил-1-циклопентанкарбоновая кислота) и2а(Дигалогенароматическое соединение1-бром-4-хлор-2-йодбензол), а также Ag₂CO₃В качестве поглотителя галогенидов с серией пиридинов-Пиридоновый лиганд проверяет осуществимость этого превращения, и результаты показывают, что требуется3а(BCB) действительно образует один изомер. Предварительные результаты для пиридин-пиридиноновых лигандов указывают на необходимость более эффективных лигандов. Авторы сосредоточились на разработке альтернатив каркасу-пиридиновым рычажам, синтезировали класс бидатоновых лигандов, содержащих как пиридинон, так и электронодефицитный амид, и, благодаря обширной структурной перестройке, лиганды.L7Определен как оптимальный лиганд, сВыделение 90% обеспечивает3а,

Рисунок[2 2] Диметиленовая С-Н-связь функционализация реакции циклизации

Диапазон циклических кислотных субстратовАвтор оценил[2 2] Диапазон субстрата для реакции циклизации. Включая пятикалентное кольцо (1а-1л), Шестое кольцо (От 1 месяца до 1 года), Семь юаней кольцо (1u-1В) И восьмикальное кольцо (англ.1 Вт), В том числе совместимы различные циклические жирные кислоты, которые обеспечивают цис-продукты BCB в качестве одного продукта региоизомера (3A-3W). Более крупные циклические жирные кислоты дают продукт транс-BCB в качестве основного изомера. Когда выход является относительно низким, оставшийся непрореагировавший реагент жирных кислот извлекают. ЛигандL7Разрешено будетЗагрузка Pd снижается с 10 до 5 или 1% при сохранении дигалогенированных ароматических углеводородов2аИ между кислотами[2 2] Полезный выход для синтеза реакции циклизации.

Рисунок[2 2] Диапазон циклических жирных кислот для реакции циклизации

Ациклический кислотный субстрат диапазон

Безциклические жирные кислоты4аВL7Только низкий выход (2%). Шестичленный хелатирующий амид-пиридинон-лигандL12Станьте наиболее эффективным лигандом для этих линейных субстратов, предлагая несколько транс-BCB. Различные функциональные группы, такие как метокси, хлор, фосфонаты и замещенные арильные группы, являются совместимыми. Авторы также демонстрируют синтетическую переработку ряда бензоцикломасляной кислоты. Нагревание в качестве предшественника о-хинона-метана при 180 °C5аС. Раствор N-метилмалеимида в дихлорбензоле обеспечивает аддукты Дильса-Альдера с выходом 60%.5аМожет быть легко преобразован в амины, имеющие важное лекарственное значение. Бензоциклбутиламид является запатентованной биологически активной молекулой для защиты сельскохозяйственных культур, которая может быть принята жирными кислотами4аИРеакция циклизации [2 2] N-дигалогенариламида быстро синтезируется.

Рисунок[2 2] Диапазон ациклических жирных кислот для реакций циклизации и превращения продуктов

Диапазон дигалогенированных ароматических субстратов

Широкий спектр бромиодарических углеводородов расширилсяРазнообразие BCBs. Различные позиции заместителей совместимы с каталитической системой. Галогены, такие как фтор, хлор и бром, являются совместимыми и могут обеспечивать желаемый BCB с хорошим выход. Также с донорскими электронами12к-12л) И акцепторных электронов (12 м-12 тБыли испытаны ароматические углеводороды группы, которые обеспечили хороший выход продукта. Широко используется для C-H активации амидов12 с-12 т) И карбоновых кислот (12UВ качестве направляющей группы также применимы к этой схеме. Арил трифторметансульфонат является высокореакционноспособным сайтом в химии перекрестного сочетания Pd, а также переносим12 м). Кроме того, дибромароматические углеводороды и дииодароматические углеводороды подходят для стандартных условий для получения требуемого BCB с умеренным и хорошим выходами. Как и ожидалось,1bС. 2,3-дибромтолуол (2с^BRРеакция), которая обеспечивает смесь двух региоизомеров, показывает, что бромиодароматические углеводороды с двумя различными активными сайтами имеют решающее значение для контроля региональной селективности.

Рисунок[2 2] Диапазон дигалоароматических углеводородов для реакции циклизации

Гетероароматические углеводороды и сложные молекулы и механизмы

Авторы обнаружили, что гетероциклические соединения, такие как пирролы, тиофены и фураны, хорошо переносятся и могут обеспечить желаемый продукт с превосходным выход. Также совместимы дигалогенароматические углеводороды с биологически активной структурой, такие как селекспин, гестенолон, галактоза и ментол. Эта схема также может быть применена для поздней модификации биологически активных молекул.ДваПоследовательная активация C-H и двух арилгалогенидных связей имеет неожиданную исключительную региональную селективность,
ПерспективыКороче говоря,Автор двойной из двух соседних метиленовых единиц в карбоновой кислоте, катализируемой палладиемC-H активации достигается регио-контролируемый синтез BCBs.В дополнение к реализации двух соседних метиленC-H региональной селективной функционализации связей, модульный синтез множества BCB с уникальной региональной селективностью подходит для фармацевтических препаратов, материаловедения, механической химии и синтеза натуральных продуктов. Дальнейшие исследования механизма реакции продолжаются.

Ссылки:JI-MIN ЯНГ и др.³)-H облигации. Наука, 2023, 380(6645): 639-644.DOI: 10,1126/наука. adg5282https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg5282